Pagina selecteren

Klinische onderzoeken en

Managed Access-programma

 

Lonafarnib Managed Access Program: een andere weg naar wereldwijde toegang

In augustus 2019 lanceerde Eiger BioPharmaceuticals, fabrikanten van lonafarnib, het lonafarnib Managed Access Program (MAP). MAP stelt in aanmerking komende kinderen en jonge volwassenen met Progeria en Progeroid Laminopathieën in staat om lonafarnib te verkrijgen via hun lokale artsen in landen waar MAP wordt aangeboden.

Voor artsen om hun patiënten in te schrijven voor dit programma, stuurt u een e-mail naar Clinigen's Medicine Access-team op medicineaccess@clinigengroup.com of bel + 44 (0) 1932 824123.

Klinische geneesmiddelenonderzoeken met Progeria: achtergrond

Progeria klinische geneesmiddelenonderzoeken zijn de beste hoop voor kinderen met Progeria en testen mogelijke behandelingen die hen in staat stellen een langer, gezonder leven te leiden. Deze proeven vormen het hoogtepunt van jarenlang onderzoek gericht op welk medicijn of combinatie van medicijnen de kinderen zal behandelen en genezen.

Sinds 1999, toen we PRF oprichtten en er geen middelen waren voor deze kinderen, zijn we enorm gestegen van totale onbekendheid, naar het vinden van genen, naar de eerste klinische Progeria-onderzoeken, naar de allereerste door de FDA goedgekeurde behandeling, lonafarnib genaamd - allemaal in een tempo vrijwel ongehoord in de wetenschappelijke gemeenschap. En terwijl Progeria dit handjevol kinderen helpt, heeft Progeria's verband met veelvoorkomende hartaandoeningen en veroudering enorme implicaties voor ons allemaal.

Wat is de toekomst voor behandelingen en genezing? 

 


Start van een nieuwe klinische geneesmiddelenproef: de voorbereidingen voor de progerinineproef zijn begonnen!

PRF hoopt, in samenwerking met de in Korea gevestigde studiesponsor PRG Science & Technology (PRG S&T), binnenkort een gloednieuwe klinische proef te starten met een medicijn genaamd Progerinin. Uit laboratoriumonderzoek blijkt dat dit medicijn, wanneer het in combinatie met lonafarnib wordt ingenomen, effectiever kan zijn dan alleen lonafarnib. PRF financierde het laboratoriumwerk dat leidde tot de oprichting van PRG S&T en de ontwikkeling van Progerinin. Het voorbereidende werk in het Boston Children's Hospital is begonnen, in afwachting dat kinderen van over de hele wereld zich de komende maanden voor dit proces kunnen inschrijven. We zijn erg enthousiast over het starten van een nieuwe proef met zo'n veelbelovend medicijn en kijken ernaar uit om meer details met u te delen zodra deze beschikbaar komen.

Mede-oprichter en uitvoerend directeur van PRF, Audrey Gordon, sluit in juni de deal met Dr. Bum-Joon Park van PRG S&T om verder te gaan met het voorbereidende werk.

RNA-therapie: geneesmiddelenadministratie Haalbaarheidsstudie is begonnen!

PRF heeft de eerste patiëntbetrokken stappen gezet in de richting van een klinische proef met RNA-therapie – ZO spannend!

Achtergrond: In januari 2021 rapporteerden we baanbrekende bevindingen in RNA-therapieën, waarin deze therapie remde de productie van RNA dat codeert voor het ziekteverwekkende eiwit Progeria, progerine. Uit het onderzoek*, geleid door Dr. Francis Collins, wetenschapsadviseur van het Witte Huis en voormalig directeur van de National Institutes of Health (NIH), bleek dat Progeria-muizen werden behandeld met een medicijn genaamd SRP-2001 verminderde de schadelijke progerine-mRNA en eiwitexpressie in de bloedvaten, evenals in andere weefsels. De bloedvaten waren sterker en de muizen vertoonden een verhoogde overleving van meer dan 60% vergeleken met onbehandelde muizen. Zo ging het werk met deze veelbelovende therapie door, en dat doen we ook de volgende stap zetten met een Haalbaarheidsstudie als volgt:

Meestal zijn RNA-therapieën vloeistoffen die intraveneus (direct in de ader) worden geïnjecteerd. Degenen met Progeria zouden de intraveneuze toediening van de vereiste dagelijkse dosering echter niet kunnen tolereren. Zo ontwikkelde PRF een subcutaan toedieningssysteem waarbij de vloeistof met een klein naaldje onder de huid kan worden geïnjecteerd. Er loopt nu een onderzoek van zes maanden bij BCH om de haalbaarheid van deze leveringsaanpak voor mensen met Progeria te bepalen. Het team test of toediening van een zoutoplossing comfortabel subcutaan kan worden geïnjecteerd. Als het succesvol is, zullen wij dat ook zijn een stap dichter bij een klinische proef op het gebied van genetische therapie!

*Erdos, MR, Cabral, WA, Tavarez, UL et al. Een gerichte antisense therapeutische benadering voor het Hutchinson-Gilford progeria-syndroom. Nat Med (2021).

Wat gebeurt er VANDAAG met de klinische proeven van Progeria?

 

 

Bij de meest recente proef waren 2 geneesmiddelen betrokken: lonafarnib en een nieuw medicijn, everolimus. Fase 1, om de veilige en geschikte dosering van everolimus te bepalen, begon in april 2016 en werd met succes voltooid in juni 2017. Fase 2, die de effectiviteit van de combinatie van twee geneesmiddelen testte, begon in juli 2 en werd voltooid in april 2017. Zestig kinderen uit 2022 landen namen deel aan deze fase met twee geneesmiddelen!

We zijn nu een periode van data-analyse ingegaan en verwachten de resultaten uiteindelijk te publiceren in een peer-reviewed, wetenschappelijk tijdschrift. In de tussentijd zijn proefdeelnemers ofwel overgestapt naar de monotherapie-uitbreiding van de proef, of naar het Managed Access-programma van Eiger. Via beide routes blijven deelnemers lonafarnib krijgen, de huidige zorgstandaard.

Everolimus is een vorm van het medicijn rapamycine; everolimus zou gemakkelijker aan kinderen met Progeria kunnen worden gegeven omdat er minder bloed nodig is om de geneesmiddelspiegels te meten. Hoewel lonafarnib de ontwikkeling van toxische progerine kan blokkeren, lijkt rapamycine de cellen in staat te stellen progerine sneller op te ruimen. Dus met rapamycine dat zich op een ander pad richt dan lonafarnib, kan de combinatie een "een-tweetje" blijken te zijn voor Progeria - hopelijk een betere behandeling dan lonafarnib alleen.

Procesgeschiedenis in één oogopslag

 

Tot op heden heeft PRF drie klinische onderzoeken gefinancierd en gecoördineerd (waarvan twee met twee delen, fasen 1 en 2). PRF is en is altijd verantwoordelijk geweest voor alle proefuitgaven, inclusief testen, reizen, eten, onderdak, vertalers en personeel. Elke nieuwe proef is duurder dan de vorige, omdat meer kinderen zich inschrijven voor een kans op een langer, gezonder leven.

Details over de eerdere proeven

#1 betrof een enkel medicijn, lonafarnib, begon in 2007 en bleek succesvol. Lees alles over de historische ontdekking van behandelingen hier.

#2, de "Triple Trial" omvatte 3 geneesmiddelen: lonafarnib, pravastatine en zoledronaat. Dit begon met een fase 1 "mini-trial" van 1 maand in maart 2009 om te bepalen of het veilig was om verder te gaan met een grotere populatie (wat het ook was). Fase 2 begon in augustus 2. Het protocol veranderde in de loop van vijf jaar, waarbij werd teruggeschakeld naar alleen lonafarnib en de inschrijving opnieuw werd geopend, zodat meer kinderen konden deelnemen. Lees verder hier..

#3 is de proef met twee geneesmiddelen, lonafarnib en everolimus. Fase 1, om de veilige en geschikte dosering van everolimus te bepalen, begon in april 2016 en werd met succes afgerond in juni 2017. Fase 2, waarin de effectiviteit van de combinatie van twee geneesmiddelen werd getest, begon in juli 2 en werd voltooid in april 2017. De monotherapie-uitbreiding van deze proef gaat vandaag door.

7 mei 2007: De start van de allereerste Progeria Clinical Drug Trial markeert een historisch moment in de Progeria Research History!

In 2006 identificeerden onderzoekers een mogelijke medicamenteuze behandeling voor kinderen met Progeria, FTI's genoemd. Voor het eerst hadden we een mogelijke behandeling voor kinderen met Progeria voor ons. Spannende tijden! De klinische proef met Progeria begon op 7 mei 2007 met twee kinderen – Meghan en Megan – die arriveerden in het Boston Children's Hospital in Boston, MA voor hun eerste van zeven bezoeken over een periode van twee jaar. Bij dit eerste bezoek kregen ze uitgebreide tests en hun eerste doses van het medicijn. Daarna reisden tot en met december 2 gemiddeld twee gezinnen elke week naar Boston, gevolgd door een periode waarin het onderzoeksteam de vele duizenden gegevenselementen analyseerde (elk kind onderging meer dan 2009 tests per bezoek!) en de publicatie van de gegevens zocht. resultaten.

 

"Ik ken geen andere zeldzame genetische ziekte die in minder dan vier jaar is veranderd van genontdekking tot klinische proef - een fenomenaal bewijs van het harde werk van The Progeria Research Foundation."

Francis Collins, MD, PhD

Directeur van het National Human Genome Research Institut dat het menselijk genoom, de workshopspreker en mede-ontdekker van het Progeria-gen in kaart heeft gebracht.

 

Achtentwintig (28) kinderen uit zestien landen namen deel in de leeftijd van 3 tot 15 jaar. Kinderen keerden om de vier maanden terug naar het Children's Hospital in Boston om te testen en om nieuwe medicijnen te krijgen, en bleven elk bezoek 4-8 ​​dagen in Boston. Thuis hielden hun artsen de kinderen nauwlettend in de gaten en dienden periodieke gezondheidsrapporten in bij het onderzoeksteam in Boston. Gedurende de proef reisden gemiddeld 2 kinderen per week naar Boston om deel te nemen.

 

Wie, waar, wanneer, hoe en hoeveel ...

 

De eerste drie klinische proeven werden geleid door Mark Kieran MD, PhDDirecteur pediatrische medische neuro-oncologie, Dana-Farber Cancer Institute en Children's Hospital Boston; Universitair docent, afdelingen Kindergeneeskunde en Hematologie / Oncologie, Harvard Medical School. Dr. Kieran is een kinderoncoloog met uitgebreide ervaring met het onderzochte geneesmiddel (farnesyltransferase of FTI) bij kinderen. In 2017 verliet hij zijn functie bij Dana Farber om in de privésector te gaan werken. Medevoorzitters waren Monica Kleinman, MD, directeur van de Medical-Chirurgische Intensive Care Unit, senior Associate in Critical Care Medicine bij BCH, Assistant Prof. bij Harvard Medical School; en Leslie Gordon, MD, PhD, medisch directeur van PRF, docent aan BCH en Harvard Medical School, hoogleraar kindergeneeskunde aan het Hasbro Children's Hospital en Brown University in Providence, RI. Dr. Kleinman heeft de leidende rol van Principal Investigator op zich genomen.

De klinische proeven zijn een gezamenlijke inspanning, waarbij artsen van Boston Children's Hospital, Dana-Farber Cancer Institute en Brigham and Women's Hospital betrokken zijn, alle instellingen van de Harvard University. Bovendien hebben artsen en wetenschappers van The Warren Alpert Medical School aan de Brown University en NIH geholpen om deze eerste en de andere proeven tot een succes te maken.

Hoe zijn we zover gekomen?

In 2003, het onderzoeksteam van The Progeria Research Foundation  ontdekte het Progeria-gen. Deze ontdekking leidde niet alleen tot een beter begrip van Progeria, maar wetenschappers weten nu dat het bestuderen van Progeria ons kan helpen meer te leren over hartaandoeningen en het normale verouderingsproces dat ons allemaal aangaat. Sinds de ontdekking van genen brachten de steun van onderzoekers, clinici, families van kinderen met Progeria en mensen zoals JIJ ons op een ander kruispunt in de zoektocht naar een behandeling. Onderzoekers begonnen een intensieve studie van dit vijandige eiwit genaamd progerin, en in 2006 identificeerden ze een mogelijke medicamenteuze behandeling voor kinderen met Progeria, genaamd farnesyltransferaseremmers (FTI's), en voerden ze onderzoeken uit in het laboratorium die een menselijke proef met het medicijn ondersteunden. De gekozen FTI is aanvankelijk geleverd door Merck en gebeld lonafarnibKlik hier voor meer informatie over het onderzoek.

Waarom dachten onderzoekers dat dit medicijn in Progeria zou werken?

Normale cel, Progeria-cel, Progeria-cel na behandeling met FTI.

Het eiwit waarvan we denken dat het verantwoordelijk is voor Progeria, wordt progerine genoemd. Om de normale celfunctie te blokkeren en Progeria te veroorzaken, moet een molecuul, een "farnesylgroep" genaamd, aan het progerine-eiwit worden gehecht. FTI's werken door het blokkeren (remmen) van de hechting van de farnesylgroep aan progerine. Dus als het FTI-medicijn deze hechting van de farnesylgroep bij kinderen met Progeria kan blokkeren, dan kan progerine "verlamd" zijn en Progeria verbeterd.  Klik hier voor meer informatie over FTI's.

Hoe heeft PRF de proef gefinancierd?

Dankzij de steun van duizenden hebben we al het nodige geld kunnen inzamelen om de proceskosten te dekken. Onze oprechte dank gaat uit naar iedereen die zijn "tijd, talenten en schat" heeft bijgedragen om deze ongelooflijke prestatie mogelijk te maken, en natuurlijk naar alle moedige families die hebben deelgenomen.

De FTI-lonafarnib is nu een bewezen behandeling voor Progeria.

 

In 2012 werden de onderzoeksresultaten gepubliceerd, waaruit bleek dat elk kind verbetering ervoer op een of meer gebieden, waaronder het vitale cardiovasculaire systeem. In mei 2014 toonde een onderzoek aan dat een of meer van de drie geneesmiddelen – waaronder lonafarnib – werden getest in door PRF gefinancierde klinische onderzoeken met een verlengde levensduur; het was onduidelijk welk medicijn deze positieve levensveranderende impact had. In april 3 werd echter een studie gepubliceerd in The Journal of the American Medical Association (JAMA) rapporteerde dat alleen lonafarnib de overleving bij kinderen met Progeria met ten minste 1.6 jaar verlengde. Klik hier voor details over de 2012 historische behandelingsstudie, hier. voor details over de 2014-bevindingen, en hier. voor details over het 2018-onderzoek.

“IEDEREEN is zo geweldig geweest. Aan ons bent u ALLE GOD VERZONDEN en wij WAARDEREN alles wat u doet voor deze kleine engelen. Onze familie is zo overweldigd door opwinding en allerlei emoties met Adalia's reis naar Boston dit weekend, ik kan niet eens beginnen met het typen van de woorden van hoe we ons voelen. "

“Dit nieuwe medicijn voor Zach geeft ons een hernieuwde hoop dat zijn hart sterker zal zijn, zijn glimlach helderder zal zijn en zijn leven langer zal zijn. Deze nieuwe medicijnproef is een antwoord op onze gebeden. Bedankt aan alle betrokkenen bij PRF die dit mogelijk hebben gemaakt ... de artsen, de onderzoekers en het personeel. Jullie zijn onze helden! '

“Namens Cam en onze familie, hartelijk dank bij PRF voor alles wat je hebt gedaan! Zonder jou zouden we verloren zijn gegaan in een wereld van verwarring en verdriet. In plaats daarvan leven we in een wereld van hoop en doel. Nogmaals bedankt! Met veel liefde en respect. ” 

Altijd vooruit: de Progeria Triple Drug Trial begint augustus 2009

 

Overzicht:

Onderzoekers identificeerden twee aanvullende geneesmiddelen die, in combinatie met het huidige FTI-geneesmiddel dat wordt getest (lonafarnib), een nog effectievere behandeling kunnen bieden voor kinderen met Progeria dan alleen FTI's. Pravastatine en zoledronaat werden toegevoegd aan de huidige behandeling lonafarnib. Deze veel grotere proef omvatte 45-kinderen uit 24 verschillende landen!

Strategie:

Alle drie medicijnen richten zich op verschillende punten langs het pad dat leidt tot de productie van het ziekteverwekkende progerine. In spannende laboratoriumstudies gepresenteerd door Dr. Carlos Lopez-Otin van Spanje op de 2007 Progeria Research Foundation Scientific Workshop, verbeterden de twee nieuwe geneesmiddelen de ziekte in Progeria-cellen en verlengden ze de levensduur in muismodellen van Progeria.

Doel:

Als de drie geneesmiddelen die in deze studie worden toegediend deze hechting aan de farnesylgroep effectief kunnen blokkeren, kan progerine worden "verlamd" en kan Progeria zelfs nog beter worden verbeterd dan alleen met lonafarnib. De hoop is dat de medicijnen zouden werken als partners, om elkaar aan te vullen, zodat het progerine-eiwit meer wordt beïnvloed door de drie medicijnen te combineren.

De haalbaarheidsproef:

Het team voerde een mini-trial uit voor 5-kinderen met Progeria. In de korte haalbaarheidsstudie van één maand werd gevraagd of de combinatie van drie geneesmiddelen goed zou worden getolereerd, alvorens een grotere internationale proef te starten. Bijwerkingen waren acceptabel en het team ging door naar de grotere effectiviteitsstudie.  

De werkzaamheidsproef:

45-kinderen die deelnamen aan deze proef, uit 24-landen, die 17-talen spreken. Dit omvat kinderen die hebben deelgenomen aan de FTI-only trial, de deelnemers aan de haalbaarheidsstudie en andere kinderen die ofwel te jong waren om deel te nemen aan de eerste trial of kinderen die we ontdekten tijdens de eerste klinische studie (nadat de inschrijving was beëindigd). Kinderen die deelnamen aan de FTI-proef hadden de mogelijkheid om zich in te schrijven voor de drievoudige proef toen ze deelnamen aan hun laatste bezoek aan de huidige proef. Hierdoor konden die kinderen FTI blijven gebruiken zonder gemiste doses.

Trial Medicijnen in één oogopslag

Pravastatine (verkocht als Pravachol of Selektine) is een lid van de medicijnklasse van statines. Het wordt meestal gebruikt voor het verlagen van cholesterol en het voorkomen van hart- en vaatziekten.

Zoledroninezuur is een bisfosfonaat, meestal gebruikt als een botgeneesmiddel voor het verbeteren van osteoporose en om skeletfracturen te voorkomen bij mensen die aan sommige vormen van kanker lijden.

lonafarnib is een FTI (Farnesyltransferase-remmer), een medicijn dat een afwijking in Progeria-cellen in het laboratorium kan omkeren en de ziekte bij Progeria-muizen heeft verbeterd.
Alle 3-medicijnen blokkeren de productie van het farnesylmolecuul dat nodig is voor progerine om ziekten in Progeria te creëren.

* "Gecombineerde behandeling met statines en aminobisfosfonaten verlengt de levensduur in een muismodel van vroegtijdige veroudering bij de mens", door Ignacio Varela, Sandrine Pereira, Alejandro P. Ugalde, Claire L. Navarro, MarÄ ± a F. Suarez, Pierre Cau, Juan Cadinanos, Fernando G. Osorio, Nicolas Foray, Juan Cobo, Felix de Carlos, Nicolas Levy, Jose MP Freije en Carlos Lopez-OtÄ ± n. Nature Medicine, 2008. 14 (7): p. 767-72.

In juli een studies ** werd gepubliceerd waaruit bleek dat er geen significante verbeteringen werden gevonden bovenop de enkelvoudige therapie met lonafarnib. ** Gordon, enz. al., Clinical Trial of Protein Farnesylation Inhibitors lonafarnib, pravastatine en zoledroninezuur bij kinderen met het Hutchinson-Gilford Progeria-syndroom, Circulatie, 10.1161 / CIRCULATIONAHA.116.022188

De "Triple Trial" werd echter verlengd tot na de oorspronkelijke periode van 2-3 jaar en werd uitgebreid tot 80 kinderen, zodat elk kind alleen toegang zou kunnen krijgen tot lonafarnib, omdat we weten dat het de kinderen helpt. Gewoonlijk lopen klinische proeven hun gang en worden de patiënten van alle medicijnen afgehaald tot goedkeuring door de FDA; dit kan jaren duren. PRF heeft ervoor gezorgd dat de kinderen de enige bekende behandeling blijven nemen, terwijl zij en hun onderzoekspartners aanvullende behandelingsopties blijven onderzoeken (zoals everolimus dat momenteel wordt getest).

De toevoeging van een nieuwer Geneesmiddel: Everolimus

Everolimus is een vorm van het medicijn rapamycine; everolimus zou gemakkelijker aan kinderen met Progeria kunnen worden gegeven omdat er minder bloed nodig is om de geneesmiddelspiegels te meten. Hoewel lonafarnib de ontwikkeling van toxische progerine kan blokkeren, lijkt rapamycine de cellen in staat te stellen progerine sneller op te ruimen. Dus met rapamycine dat zich op een ander pad richt dan lonafarnib, kan de combinatie een "een-tweetje" blijken te zijn voor Progeria - hopelijk een betere behandeling dan lonafarnib alleen.

De wetenschap achter de toevoeging van dit tweede medicijn

Rapamycine is een door de FDA goedgekeurd medicijn waarvan eerder is aangetoond dat het de levensduur van niet-Progeria-muismodellen verlengt. Een studie* door onderzoekers van de NIH in Bethesda, MD en het Massachusetts General Hospital in Boston toont aan dat rapamycine de hoeveelheid van het ziekteverwekkende eiwit progerine met 50% vermindert, de abnormale nucleaire vorm verbetert en de levensduur van Progeria-cellen in de laboratorium.

Rapamycin staat bekend om zijn anti-verouderingseigenschappen bij muizen. Deze bevindingen maken deel uit van een groeiende lijst van studies die helpen de theorie te valideren dat het vinden van de remedie voor Progeria ook de hele verouderende bevolking ten goede kan komen.

 * K. Cao, JJ Graziotto, C.D. Blair, J.R. Mazzulli, M.R. Erdos, D. Krainc, F.S. Collins, "Rapamycin keert cellulaire fenotypes om en verbetert de klaring van mutante eiwitten in Hutchinson-Gilford Progeria-syndroomcellen." wetenschap Vert. Med. 3, 89ra58 (2011).

De Progeria Research Foundation leverde cellen voor dit project van de PRF Cel- en Weefselbank en hielp het onderzoek te financieren via onze subsidies programma - meer bewijs dat de onderzoeksgerelateerde programma's van PRF essentieel zijn voor vooruitgang in de genezing.

Deze proef met twee geneesmiddelen is een gezamenlijke inspanning geweest die voortbouwde op de kennis die is verkregen uit eerdere klinische onderzoeken van PRF. De kinderen werden gezien door vrijwel hetzelfde team van artsen van het Boston Children's Hospital en Brigham and Women's Hospital, die nu allemaal een wereldberoemde expertise hebben in Progeria en in de betrokken medicijnen.

Zestig kinderen uit 27 landen namen deel aan deze fase met twee medicijnen. Gegevens uit het twee geneesmiddelengedeelte van de proef worden geanalyseerd en de resultaten worden geformuleerd en geschreven voor publicatie in een peer-reviewed wetenschappelijk tijdschrift.

Onze zoektocht naar genezing gaat door ...

Ons werk op het gebied van genetische therapieën vordert met volle kracht! RNA-therapie en DNA-genbewerkingsstudies hebben een enorme getoond verbetering van de levensduur van Progeria-muizen. PRF blijft substantiële fondsen investeren in hun ontwikkeling, in de hoop dat deze onderzoeksinspanningen dat ook zullen doen leiden tot klinische onderzoeken en uiteindelijk tot genezing.

Deze geavanceerde therapieën hebben dat wel gedaan enorm potentieel! Met uw hulp kan PRF zo snel mogelijk vooruitgang blijven boeken in de richting van de meest effectieve behandelingen en genezing.